Bệnh tự miễn xuất phát từ một sự rối loạn phức tạp trong hệ thống điều hòa miễn dịch, nơi các tế bào miễn dịch thay vì bảo vệ cơ thể lại quay sang tấn công chính các mô khỏe mạnh.

Khi mất đi cơ chế phân biệt “ta – địch”, hệ miễn dịch tạo ra một môi trường viêm mãn tính kéo dài, gây tổn thương đến nhiều cơ quan khác nhau.

Sụp đổ hệ thống khoan dung miễn dịch: lỗi từ trung tâm đến ngoại vi

Tính khoan dung với các cấu trúc của chính cơ thể là nền tảng giúp hệ miễn dịch không tự hủy. Trong giai đoạn sàng lọc trung tâm, gen AIRE đóng vai trò hướng dẫn tế bào T học cách nhận diện các kháng nguyên nội sinh. Khi gen này gặp lỗi – như trong hội chứng tự miễn nội tiết APS-1 – các tế bào T độc hại không bị loại bỏ và tiếp tục đi vào máu. Về phía ngoại vi, các tế bào T điều hòa (Treg) với sự điều khiển từ gen FOXP3 sẽ kiểm soát các phản ứng miễn dịch không phù hợp bằng cách ức chế tế bào gây viêm. Khi hoạt động của Treg bị rối loạn, các phản ứng miễn dịch mất kiểm soát, dẫn đến sự phát triển của các dòng tế bào tự phản ứng. Các phân tử kìm hãm miễn dịch như CTLA-4 và PD-1 cũng đóng vai trò thiết yếu, và các biến thể gen làm giảm hoạt động của chúng có liên hệ với các bệnh như đái tháo đường type 1 hay bệnh bướu giáp Basedow.

Kháng thể tự miễn và hiện tượng bắt chước phân tử

Không chỉ là công cụ chẩn đoán, kháng thể tự miễn còn trực tiếp gây tổn thương. Chúng có thể hoạt hóa bổ thể, gây viêm hoặc làm rối loạn chức năng sinh học của phân tử đích. Ví dụ, kháng thể chống ADN mạch kép trong bệnh lupus hình thành các phức hợp miễn dịch, lắng đọng ở mao mạch và kích hoạt viêm mạnh mẽ. Hiện tượng bắt chước phân tử – nơi protein của virus có cấu trúc giống kháng nguyên của cơ thể – là một cơ chế quan trọng. Virus Epstein-Barr là một ví dụ, với các đoạn epitope gần giống kháng nguyên nhân, khiến cơ thể phản ứng sai lầm. Thêm vào đó, các biến đổi sau dịch mã như quá trình citrullin hóa tạo ra các “kháng nguyên mới” (tân kháng nguyên) chưa từng được hệ miễn dịch tiếp xúc từ giai đoạn phát triển ban đầu, dẫn đến phản ứng miễn dịch bất thường như trong viêm khớp dạng thấp.

Loạn điều hòa cytokine – Ngòi nổ gây viêm diện rộng

Sự mất cân bằng giữa các cytokine kích thích và ức chế miễn dịch đóng vai trò chủ chốt. Trục liên interleukin-23 và interleukin-17 nổi lên như yếu tố then chốt trong bệnh vảy nến và đa xơ cứng. Tế bào Th17 sản sinh interleukin-17, dẫn dụ bạch cầu trung tính và kích hoạt phản ứng viêm dây chuyền. Interferon nhóm I – vốn được biết đến trong phản ứng kháng virus – lại có vai trò nghịch lý trong lupus ban đỏ hệ thống, khi nó kích thích hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên và gia tăng sản sinh kháng thể. Nhờ hiểu được vai trò của các cytokine, nhiều liệu pháp sinh học đã ra đời – ví dụ, thuốc ức chế interleukin-6 (tocilizumab) và thuốc ức chế interleukin-12/23 (ustekinumab), mang lại hiệu quả rõ rệt trong điều trị các bệnh tự miễn.

Yếu tố di truyền và dấu ấn biểu sinh

Các biến thể gen trong vùng phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) – nơi kiểm soát việc trình diện kháng nguyên – góp phần xác định nguy cơ mắc bệnh. Các alen như HLA-DRB1*04:01 làm thay đổi cách cơ thể “nhìn nhận” phân tử nội sinh, dẫn đến sai sót trong phản ứng miễn dịch. Ngoài HLA, các gen như PTPN22 và STAT4 ảnh hưởng đến tín hiệu và quá trình biệt hóa của tế bào miễn dịch. Biểu sinh – bao gồm methyl hóa DNA và RNA vi điều hòa (microRNA) – là yếu tố điều hòa mới nổi. Ví dụ, giảm methyl hóa gen CD40L trong tế bào T ở phụ nữ bị lupus dẫn đến kích hoạt miễn dịch thái quá. Các RNA vi điều hòa như miR-146a và miR-155 cũng đang được nghiên cứu như chỉ dấu sinh học và đích điều trị tiềm năng.

Trình diện kháng nguyên bất thường – vòng xoáy viêm khó dứt

Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như tế bào tua và đại thực bào thường có vai trò duy trì trạng thái dung nạp. Tuy nhiên, trong tình trạng viêm, tín hiệu từ các phân tử gây hư hại nội sinh (DAMP) khiến APC chuyển sang trạng thái hoạt hóa, tăng tiết các phân tử truyền tin gây viêm và thúc đẩy sự phân chia của tế bào T gây bệnh. Vòng lặp này kéo dài tình trạng viêm và phá vỡ cân bằng miễn dịch trong thời gian dài.

Ý nghĩa lâm sàng và hướng điều trị mới

Hiểu rõ các sai lệch miễn dịch cụ thể trong từng bệnh tự miễn là chìa khóa để lựa chọn đúng phương pháp điều trị. Các thuốc ức chế miễn dịch truyền thống có hiệu quả nhưng thiếu tính chọn lọc và tiềm ẩn nguy cơ nhiễm trùng. Trong khi đó, các loại thuốc sinh học và chất ức chế đường truyền tín hiệu nội bào JAK-STAT giúp kiểm soát phản ứng viêm bằng cách điều chỉnh từ bên trong tế bào.

Điều trị bằng tế bào tua dung nạp và vaccine peptide đặc hiệu đang được nghiên cứu, với kỳ vọng giúp hệ miễn dịch "học lại" cách nhận biết bản thân một cách chính xác. Như tiến sĩ Betty Diamond từng nói: “Tự miễn là mặt tối của một hệ miễn dịch vốn dĩ quá thông minh”.