Alzheimer là một bệnh lý thần kinh thoái hóa đặc trưng bởi sự suy giảm trí nhớ, rối loạn nhận thức và tổn thương cấu trúc não theo thời gian. Trong nhiều thập kỷ, nghiên cứu chủ yếu tập trung vào mảng amyloid-beta và sợi tangle tau.
Tuy nhiên, gần đây, microglia – các tế bào miễn dịch cố định trong não – đã nổi lên như những nhân tố điều phối trung tâm của quá trình bệnh lý.
Không chỉ tham gia vào cơ chế dọn dẹp tế bào chết, microglia còn giữ vai trò trong điều hòa khớp thần kinh, phát tín hiệu viêm và tái cấu trúc mạch nơron. Khi các chức năng này bị rối loạn, microglia có thể chuyển từ vai trò bảo vệ sang thúc đẩy thoái hóa thần kinh.
Microglia và cân bằng sinh học trong não khỏe mạnh
Ở hệ thần kinh trung ương bình thường, microglia hoạt động như "trạm gác động", không ngừng quét và giám sát môi trường vi mô qua các nhánh cảm ứng linh hoạt. Các thụ thể như TREM2 cho phép microglia phản ứng với tín hiệu tổn thương thần kinh và mảnh vụn tế bào, qua đó thúc đẩy sống sót, tăng sinh và khả năng thực bào.
TS. Beth Stevens (Bệnh viện Nhi Boston) nhấn mạnh: “Microglia không đơn thuần là những người quét dọn – chúng là kiến trúc sư tạo hình mạng lưới thần kinh”. Ngoài việc dọn dẹp tế bào chết, chúng còn đóng vai trò tích cực trong việc cắt tỉa khớp thần kinh trong quá trình phát triển và phục hồi sau tổn thương – một cơ chế đang bị nghi ngờ góp phần vào mất synapse ở bệnh Alzheimer.
Từ cân bằng sinh học đến trạng thái bệnh lý
Khi bệnh Alzheimer tiến triển, microglia chuyển sang trạng thái “bệnh lý” (DAM – Disease-Associated Microglia). Trạng thái này đặc trưng bởi sự gia tăng biểu hiện của các gene như ApoE, CST7 và Spp1, đồng thời ức chế các gene giữ vai trò cân bằng như P2ry12 và Cx3cr1. Dù DAM ban đầu hỗ trợ việc bao vây và loại bỏ amyloid, hoạt hóa kéo dài lại dẫn đến viêm mạn và tổn thương thần kinh.
Chuyển đổi này được điều phối bởi tín hiệu từ môi trường nội sọ, đặc biệt tại các vùng tích tụ mảng amyloid. Tại đây, microglia tiết cytokine gây viêm như IL-1β, TNF-α và ROS – góp phần làm tăng phosphoryl hóa tau và chết tế bào thần kinh, tạo nên vòng lặp viêm – tổn thương – thoái hóa.
TREM2: Cửa ngõ di truyền mở ra vai trò mới của microglia
Phát hiện các biến thể gene TREM2 là yếu tố nguy cơ di truyền đối với Alzheimer đã mở ra một bước ngoặt trong nghiên cứu miễn dịch thần kinh. Những người mang biến thể TREM2 (như R47H) có khả năng tập trung microglia quanh mảng amyloid kém, hoạt động thực bào yếu, khiến mảng bám lan rộng và độc tính cao hơn.
Các nghiên cứu đơn bào gần đây khẳng định: tín hiệu TREM2 là cần thiết để chuyển microglia sang trạng thái DAM. Khi thiếu tín hiệu này, microglia vẫn “ngủ yên”, không phản ứng hiệu quả với tích tụ amyloid. Một số liệu pháp đang được phát triển nhằm tăng cường hoạt hóa TREM2 hoặc thúc đẩy các đường truyền tín hiệu liên quan như DAP12-SYK.
Microglia và tau: Mối liên kết phức tạp
Mặc dù amyloid là dấu hiệu sớm, mức độ tau lại tương quan chặt chẽ hơn với mức suy giảm nhận thức. Microglia không chỉ tham gia loại bỏ tau mà còn vô tình giúp tau lan rộng thông qua exosome hoặc tàn tích tế bào chết. Ngoài ra, cytokine viêm do microglia tiết ra cũng làm tăng phosphoryl hóa tau tại nơron lân cận.
Nghiên cứu năm 2023 đăng trên Nature Neuroscience chỉ ra rằng ức chế CSF1R – thụ thể thiết yếu cho sự sống sót của microglia – giúp giảm tích tụ tau trên mô hình chuột. Tuy nhiên, việc loại bỏ hoàn toàn microglia lại gây mất synapse nghiêm trọng hơn, cho thấy cần cách tiếp cận cân bằng: ức chế hoạt tính gây bệnh mà vẫn giữ vai trò bảo vệ.
Chiến lược điều trị nhắm vào microglia
1. Chất chủ vận TREM2
Các kháng thể hoặc phân tử nhỏ hoạt hóa TREM2 đang được thử nghiệm lâm sàng. Mục tiêu là tăng khả năng thực bào của microglia mà không gây viêm quá mức. AL002 – do Alector và AbbVie phát triển – đã cho thấy tiềm năng điều hòa microglia hiệu quả mà không làm rối loạn hệ miễn dịch.
2. Ức chế inflammasome NLRP3
Việc kích hoạt inflammasome (đặc biệt là NLRP3) trong microglia thúc đẩy viêm mạn tính. Thuốc ức chế như MCC950 giúp giảm IL-1β và bảo vệ nơron trên mô hình tiền lâm sàng – mở ra triển vọng điều trị viêm thần kinh trong Alzheimer.
3. Ức chế CSF1R
Các thuốc nhắm vào CSF1R có thể làm giảm tạm thời hoặc điều chỉnh sự phát triển của microglia. Tuy có hiệu quả nhất định, song việc xác định liều lượng và thời điểm can thiệp hợp lý vẫn là thách thức để tránh cản trở vai trò tái tạo của microglia.
Không chỉ viêm – Microglia còn bị chi phối bởi chuyển hóa
Các bằng chứng mới cho thấy kiểu chuyển hóa năng lượng ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng microglia. Microglia hoạt hóa có xu hướng sử dụng đường phân thay vì oxy hóa – điều này liên quan đến trạng thái viêm cao. Việc “lập trình lại” chuyển hóa, hướng microglia quay lại trạng thái oxy hóa có thể phục hồi chức năng bảo vệ.
Các hợp chất như NR, NMN – tăng nồng độ NAD+ – đang được nghiên cứu như giải pháp tăng cường sức khỏe ty thể, phục hồi hoạt tính viêm của microglia và làm chậm thoái hóa thần kinh.
Microglia không còn là “kẻ đến sau” trong bệnh Alzheimer mà là người điều khiển cuộc chơi từ sớm. Việc hiểu rõ cách chúng thay đổi hình thái và chức năng trong môi trường bệnh lý sẽ mở đường cho các liệu pháp nhắm trúng đích, vừa bảo vệ thần kinh, vừa ngăn tổn thương. Cuộc cách mạng điều trị Alzheimer bắt đầu từ... những tế bào tí hon nhất trong não bộ.
