Viêm loét đại tràng (UC) là bệnh viêm mạn tính tái phát ở niêm mạc đại tràng, nổi bật với tính không ổn định và tiến triển khó lường.

Mặc dù các thuốc cổ điển như aminosalicylate, corticosteroid và thuốc ức chế miễn dịch vẫn đóng vai trò nền tảng, một bộ phận đáng kể bệnh nhân không đạt được lui bệnh bền vững.

Trong hai thập kỷ gần đây, sự ra đời của sinh học trị liệu đã làm thay đổi cục diện điều trị, từ kiểm soát triệu chứng đơn thuần sang mục tiêu chữa lành niêm mạc và kiểm soát bệnh dài hạn.

Hiểu rõ cơ chế miễn dịch để chọn đích điều trị phù hợp

UC khởi phát do sự mất điều hòa miễn dịch trước các kháng nguyên trong lòng ruột, gây viêm khu trú ở niêm mạc đại tràng. Các yếu tố miễn dịch chính gồm TNF-α, integrin, IL-12/23 và con đường JAK-STAT. Sinh học trị liệu hoạt động bằng cách ức chế chọn lọc các yếu tố này:

- Kháng TNF như infliximab, adalimumab trung hòa TNF-α – cytokine đóng vai trò trong tuyển mộ bạch cầu và phá hủy biểu mô.

- Kháng integrin như vedolizumab ức chế α4β7 – hạn chế tế bào T xâm nhập vào niêm mạc ruột mà không gây ức chế toàn thân.

- Kháng IL-12/23 (ustekinumab) và ức chế JAK can thiệp vào các tín hiệu truyền tin nội bào, kiểm soát viêm ở mức phiên mã gene.

Liệu pháp kháng TNF: Bước mở đầu của sinh học trị liệu

Sự chấp thuận của infliximab năm 1998 đánh dấu kỷ nguyên mới cho UC. Từ đó, adalimumab và golimumab trở thành những lựa chọn phổ biến trong điều trị UC mức độ vừa đến nặng. Trong nghiên cứu ACT-1, 69% bệnh nhân dùng infliximab cải thiện lâm sàng sau 8 tuần, so với 37% nhóm placebo. Đặc biệt, tỷ lệ lành niêm mạc cao có liên quan đến giảm nguy cơ nhập viện và phẫu thuật cắt đại tràng.

Tuy nhiên, sinh kháng thể là vấn đề lớn, khiến hiệu quả thuốc giảm và làm tăng nguy cơ phản ứng phụ. Kết hợp với thiopurine có thể hạn chế tình trạng này, nhưng đồng thời cũng tăng rủi ro nhiễm trùng và ung thư.

Vedolizumab: Liệu pháp chọn lọc theo vị trí

Được phê duyệt năm 2014, vedolizumab nhắm vào integrin α4β7 – ngăn bạch cầu bám dính và di trú vào mô ruột. Cơ chế này giúp tránh ức chế miễn dịch toàn thân, phù hợp với bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng hoặc đang mắc bệnh ác tính.

Trong nghiên cứu GEMINI 1, vedolizumab đạt tỷ lệ lui bệnh 41,8% sau 52 tuần, với hồ sơ an toàn nổi bật. Tuy nhiên, vì khởi phát tác dụng chậm, thuốc thường cần kết hợp “bắc cầu” bằng corticosteroid trong giai đoạn cấp.

Ức chế IL-12/23: Ustekinumab và thế hệ kế tiếp

Ustekinumab là kháng thể đơn dòng nhắm vào tiểu đơn vị p40 của IL-12 và IL-23, tác động đến các trục Th1 và Th17 – hai tuyến viêm chủ chốt trong UC. Ban đầu dùng trong Crohn, ustekinumab được chấp thuận cho UC sau kết quả khả quan từ nghiên cứu UNIFI, với hơn 40% bệnh nhân đạt lui bệnh sau 1 năm, kể cả nhóm thất bại với sinh học trước đó.

TS. Eileen Barrett (Cleveland Clinic) nhận định: “Ustekinumab thể hiện tính bền vững và an toàn, đặc biệt trong kiểm soát nhiễm trùng, phù hợp cho bệnh nhân đã cạn lựa chọn”. Các thuốc thế hệ mới như risankizumab, mirikizumab – nhắm riêng IL-23p19 – đang được nghiên cứu và hứa hẹn tăng độ đặc hiệu.

Tối ưu hóa hiệu quả điều trị bằng cá thể hóa liều và theo dõi nồng độ thuốc

Hiệu quả của sinh học trị liệu không chỉ phụ thuộc vào loại thuốc mà còn ở cách sử dụng. Theo dõi nồng độ thuốc (TDM) ngày càng được dùng để điều chỉnh liều, phát hiện kháng thuốc sớm và tìm nguyên nhân thất bại điều trị.

TDM chủ động – kiểm tra nồng độ đáy định kỳ – giúp duy trì lui bệnh và hạn chế nhập viện. Các yếu tố như cân nặng, albumin huyết thanh và mức độ viêm ảnh hưởng đến tốc độ thải thuốc, củng cố vai trò của cá thể hóa phác đồ.

Kết hợp sinh học và xu hướng mới trong tương lai

Ngoài đơn trị liệu, việc phối hợp các liệu pháp đang được nghiên cứu như giải pháp đa đích. Một số thử nghiệm giai đoạn đầu kết hợp vedolizumab và tofacitinib trong các ca kháng trị đã cho thấy tiềm năng, dù vẫn cần đánh giá kỹ tính an toàn.

Biosimilar – bản sao sinh học của infliximab-dyyb, adalimumab-atto – giúp mở rộng tiếp cận nhờ giá thành thấp hơn. Dữ liệu thực tế cho thấy hiệu quả và an toàn tương đương thuốc gốc, đặc biệt hữu ích tại các quốc gia có nguồn lực hạn chế.

Liệu pháp sinh học đã nâng mục tiêu điều trị UC từ kiểm soát triệu chứng sang phục hồi niêm mạc và điều hòa bệnh mạn tính. Từ kháng TNF đến IL-23, bác sĩ ngày nay có trong tay nhiều công cụ hơn bao giờ hết. Các công cụ hỗ trợ như theo dõi nồng độ thuốc và dược lý di truyền đang đưa điều trị bước vào kỷ nguyên chính xác.

Trong khi thuốc mới tiếp tục được phát triển, ưu tiên vẫn là đảm bảo an toàn, mở rộng khả năng tiếp cận và tối ưu kết quả dài hạn. Việc phối hợp đa chuyên khoa, nghiên cứu so sánh trực tiếp và tích hợp dữ liệu thực tế sẽ là nền tảng để hoàn thiện chiến lược điều trị UC trong tương lai.