Bệnh Crohn là một thể viêm ruột mạn tính (IBD) đặc trưng bởi viêm xuyên thành và có thể ảnh hưởng đến bất kỳ đoạn nào của ống tiêu hóa.

Căn nguyên bệnh rất phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền, rối loạn hệ vi sinh vật, tổn thương hàng rào biểu mô và đặc biệt là sự mất kiểm soát mạng lưới cytokine.

Các bằng chứng gần đây cho thấy sự mất cân bằng trong đối thoại miễn dịch là yếu tố trung tâm gây viêm niêm mạc kéo dài, xuất phát từ cả hệ miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.

TNF-α: Tác nhân kích hoạt chuỗi viêm

TNF-α là cytokine được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất trong bệnh Crohn. Được sản xuất bởi đại thực bào, tế bào Th1 và tế bào tua, TNF-α thúc đẩy tuyển mộ bạch cầu, gây chết tế bào biểu mô và hình thành u hạt.

Vai trò điều trị của TNF-α được khẳng định qua hiệu quả của các kháng thể đơn dòng như infliximab, adalimumab và certolizumab pegol. Các thuốc này giúp giảm viêm niêm mạc và lui bệnh ở nhiều ca Crohn trung bình đến nặng. Tuy nhiên, một bộ phận bệnh nhân không đáp ứng, cho thấy còn nhiều cytokine khác đóng vai trò trong việc duy trì viêm.

Trục IL-12/IL-23: Điều hướng biệt hóa tế bào T gây bệnh

IL-12 và IL-23 là trục cytokine quan trọng kiểm soát phân hóa tế bào T. IL-12 (gồm tiểu đơn vị p35 và p40) thúc đẩy T naïve chuyển thành Th1, tiết IFN-γ. Trong khi đó, IL-23 (chia sẻ p40, có p19 đặc hiệu) nuôi dưỡng Th17 – tế bào tiết IL-17A, IL-22, IL-17F.

TS. Fiona Powrie (Oxford) cho biết: “Tính linh hoạt của Th17 cho phép chúng chuyển dạng thành Th1-like, tiếp tục thúc đẩy viêm.” Ustekinumab – kháng thể nhắm vào tiểu đơn vị p40 – đã chứng minh hiệu quả trong việc chặn cả hai trục IL-12 và IL-23.

IL-6 và STAT3: Kẻ tiếp tay cho viêm mạn

IL-6 là cytokine hai mặt: kích hoạt phản ứng cấp và duy trì viêm mạn thông qua STAT3. Ở bệnh nhân Crohn, IL-6 cao liên quan đến khả năng “miễn nhiễm” với chết tế bào ở vùng đệm niêm mạc, kéo dài tổn thương mô.

Tocilizumab – thuốc ức chế thụ thể IL-6 được chấp thuận cho viêm khớp dạng thấp – đã cho thấy tín hiệu tích cực trong thử nghiệm Crohn giai đoạn đầu, nhưng nguy cơ thủng ruột và nhiễm trùng khiến ứng dụng còn hạn chế.

IL-17 và IL-22: Từ bảo vệ sang tấn công?

IL-17 và IL-22 từng được xem là “vệ binh” của biểu mô ruột. Nhưng trong môi trường viêm kéo dài, vai trò của chúng thay đổi: IL-17A huy động bạch cầu trung tính và tăng biểu hiện metalloproteinase, còn IL-22 thúc đẩy tái tạo biểu mô nhưng cũng có thể gây xơ hóa và loạn sản nếu bị kích thích kéo dài.

Thất bại của secukinumab (ức chế IL-17A) trong điều trị Crohn – thậm chí làm bệnh xấu đi – như công bố trên Gastroenterology năm 2022 cho thấy vai trò phức tạp và phụ thuộc ngữ cảnh của các cytokine dòng Th17.

Cytokine điều hòa: TGF-β và IL-10 giữ thăng bằng miễn dịch

TGF-β và IL-10 là những yếu tố then chốt giúp giữ ổn định miễn dịch niêm mạc. Đột biến gen thụ thể IL-10 được ghi nhận ở bệnh Crohn khởi phát sớm, cho thấy vai trò không thể thiếu trong ức chế viêm.

Mặc dù kết quả tiền lâm sàng khả quan, IL-10 tái tổ hợp không đạt hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng – có thể do không ổn định trong môi trường ruột viêm hoặc hấp thu kém. Các chiến lược mới như dùng vi khuẩn biến đổi để sản sinh IL-10 tại chỗ đang được nghiên cứu.

Sự tương tác giữa cytokine, hệ vi sinh và hàng rào biểu mô

Cytokine không chỉ tác động lên tế bào miễn dịch mà còn ảnh hưởng đến hệ vi sinh và tính toàn vẹn của hàng rào ruột. TNF-α và IFN-γ làm giảm biểu hiện các protein nối chặt (tight junction) như occludin, claudin – tạo điều kiện cho vi khuẩn xâm nhập.

Nghiên cứu của TS. Eran Elinav (Weizmann Institute, 2024) cho thấy: IL-22 từ các tế bào lympho bẩm sinh giúp phục hồi tight junction, nhưng nếu mất kiểm soát lại làm trầm trọng thêm sự mất cân bằng hệ vi sinh. Điều này đặt ra yêu cầu cần điều chỉnh liều và thời điểm can thiệp hợp lý.

Triển vọng cá thể hóa điều trị miễn dịch

Với hiểu biết ngày càng sâu về mạng lưới cytokine, điều trị Crohn đang chuyển hướng sang liệu pháp trúng đích và cá thể hóa. Các yếu tố như kiểu gen cytokine, biểu hiện mô học và dấu hiệu miễn dịch sẽ là cơ sở cho chiến lược điều trị trong tương lai.

Các thử nghiệm đang tiến hành với thuốc kháng IL-23 chọn lọc (như risankizumab, mirikizumab) và thuốc ức chế JAK (upadacitinib, filgotinib) đang mở ra kỳ vọng mới.

Cytokine đóng vai trò như nhạc trưởng trong bản hòa tấu viêm ruột của bệnh Crohn – từ khởi phát, duy trì đến làm trầm trọng bệnh. Hiểu rõ từng nốt nhạc phân tử sẽ là chìa khóa giúp chẩn đoán chính xác hơn và phát triển các liệu pháp tấn công tận gốc tổn thương niêm mạc, thay vì chỉ dừng ở điều trị triệu chứng.